Νέο αίμα αναγεννά γηρασμένους εγκεφάλους

Η σχετιζόμενη με την ηλικία έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών παρουσιάζεται σε πολλά θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, ως αποτέλεσμα της έκπτωσης της λειτουργικότητας του ιππόκαμπου. Στην έκδοση του Nature Medicine τον Ιούνιο του 2014, μία νέα μελέτη δείχνει, ότι η εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών σε γηρασμένα ποντίκια είναι σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμη όταν αυτά εκτεθούν σε αίμα νεαρών ποντικών.

Ενώ το προσδόκιμο επιβίωσης συνεχίζει να αυξάνεται, η σχετιζόμενη με την ηλικία έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών σε κατά τα άλλα υγιή άτομα καθώς και σε εκείνα που ενδεχομένως θα αναπτύξουν την νόσο Αλτσχάιμερ, αποτελεί  μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της δημόσιας υγείας τον 21 αιώνα. Οι υψηλότερες γνωστικές λειτουργίες, όπως η μάθηση και η μνήμη στα θηλαστικά, θεωρούνταν συνδεδεμένα με τον αριθμό και την δύναμη των νευρικών συνάψεων και των συνδέσεων τους, ειδικά στον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό. Σε απουσία της νόσου Αλτσχάιμερ ή άλλης νευροεκφυλιστικής πάθησης, η εξασθένιση της μνήμης στους γηραιότερους φαίνεται αρχικά να οφείλεται σε αλλαγές στην ελαστικότητα των νευρικών συνάψεων, την συνδεσιμότητα τους ή και στα δύο, ειδικά στον ιππόκαμπο, και όχι στο χάσιμο νευρώνων per se. Στην ίδια έκδοση του Nature Medicine οι Villeda et al. πέτυχαν μία χειρουργική διαδικασία που ονομάζεται παραβίωση (ανατομική και φυσιολογική συνένωση) για να συνδέσουν τα κυκλοφορικά συστήματα γερασμένων και νεαρών ποντικών και αποδεικνύουν την παρουσία ενός ή περισσοτέρων παραγόντων στο νεαρό αίμα που μπορεί να αποκαταστήσει την ελαστικότητα των συνάψεων στον ιππόκαμπο και να βελτιώσει την μνήμη και την διαδικασία της μάθησης στα γηρασμένα ποντίκια. Η απόδειξη ότι οι σχετιζόμενες με την ηλικία αλλαγές των νευρικών συνάψεων μπορεί να είναι αναστρέψιμες, έχει μεγάλη σημασία για την ενδεχόμενη θεραπεία των εξασθενημένων γνωστικών λειτουργιών.

Οι συγγραφείς αρχικά, όρισαν ένα διακριτό γονιδιακό προφίλ του ιππόκαμπου των ισόχρονων (γερασμένο - γερασμένο) και των ετερόχρονων (γερασμένων – νέων). Τα εκφραζόμενα  γονίδια στα ετερόχρονα ποντίκια συμπεριλάμβαναν πρωτεΐνες σχετιζόμενες με την ελαστικότητα των συνάψεων, όπως το κυκλικό AMP–συνδετική πρωτεΐνη (Creb). Mεταγραφικοί παράγοντες όπως το Egr1 και το c–Fos, παρατηρήθηκαν στον ιππόκαμπο των ετερόχρονων ποντικών συγκεκριμένα στην οδοντωτή έλικα, μια περιοχή η οποία σχετίζεται με την έκπτωση των σχετιζόμενων με την ηλικία γνωστικών λειτουργιών τόσο στα τρωκτικά όσο και στους  ανθρώπους. Εστιάζοντας στην οδοντωτή έλικα, οι Villeda et al. πραγματοποίησαν Golgi ανάλυση (ειδική μέθοδο βαφής για να δουν τους δενδρίτες και τα δενδριτικά αγκάθια) και βρήκαν ότι η πυκνότητα των δενδριτικών αγκάθων στα ετερόχρονα ποντίκια είχε αυξηθεί σε αντίθεση με τα ισόχρονα. Έτσι φαίνεται ότι η έκθεση των ηλικιωμένων ποντικών σε αίμα νεαρών οδηγεί στην εκλεκτική αύξηση των σχηματιζόμενων συνάψεων στην οδοντωτή έλικα. Αυτές οι αλλαγές  στην ελαστικότητα των συνάψεων στον ιππόκαμπο των ηλικιωμένων ποντικών φαίνεται να σχετίζονται με μια διάρκεια στο χρόνο, μια διαρκή ενδυνάμωση των απαντήσεων των μετασυναπτικών νευρώνων σε επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα τους, κάτι το οποίο δείχνει ένα καλά αποδεκτό μοντέλο μάθησης και μνήμης.

Όπως προαναφέρθηκε, η αύξηση της ελαστικότητας των συνάψεων στα ετερόχρονα ποντίκια θα μπορούσε ενδεχομένως να βελτιώσει την διαταραγμένη μνήμη και την συμπεριφοριστική μάθηση των ηλικιωμένων ποντικών. Για να το εξετάσουν αυτό, οι συγγραφείς πραγματοποίησαν συστηματική αγωγή των ηλικιωμένων (18 μηνών – αντιστοιχεί σε 60 ανθρώπινα έτη) ποντικών με νεαρό πλάσμα από 3 μηνών ποντίκια για 21 ημέρες. Βρήκαν ότι η αγωγή των ηλικιωμένων ποντικών με πλάσμα νεαρών βελτίωσε την ικανότητα μνήμης σε επίπεδα συγκρίσιμα με αυτών. Επιπλέον, η θερμική επεξεργασία του πλάσματος οδήγησε σε ολοκληρωτική απώλεια των ευεργετικών του αποτελεσμάτων. Η θερμική αστάθεια αυτού του παράγοντα ή των παραγόντων και το γεγονός ότι το νεαρό πλάσμα που χρησιμοποιήθηκε στα πειράματα είχε διεξοδικά διηθηθεί για την απομάκρυνση της ηπαρίνης, δείχνει ότι ο αναγεννητικός παράγοντας οι παράγοντες πιθανόν να είναι μία πρωτεΐνη ή ένα μεγάλο πολυπεπτίδιο (ή μικρό μόριο συνδεδεμένο με πρωτεΐνη). Τελικά, σε μία σειρά πειραμάτων, οι συγγραφείς συνεχίζουν να δείχνουν προκαλώντας την έκφραση ενός επικρατούντος –αρνητικού αναστολέα του Creb, ότι η πρωτεΐνη Creb στον ιππόκαμπο των ηλικιωμένων ποντικών φαίνεται μερικώς να διαμεσολαβεί τις επιδράσεις του νεαρού αίματος στην ελαστικότητα των συνάψεων και στη γνωστική λειτουργικότητα.

Παρά το γεγονός ότι τα ευρήματα των Villeda et al., ότι ένας ή πολλοί παράγοντες που βρίσκονται στο κυκλοφορικό σύστημα των νέων, είναι ικανός να υποστρέψει προκαθορισμένες απόψεις για την γήρανση του εγκεφάλου είναι εντυπωσιακά, δεν είναι χωρίς προηγούμενο. Οι ίδιοι συγγραφείς είχαν αναφέρει παλιότερα ότι η κυκλοφορούσα χημειοκίνη CCL 11 προάγει την γένεση νέων νευρώνων στον εγκέφαλο. Επιπλέον, αρκετές πρόσφατες δημοσιεύσεις χρησιμοποιώντας ετερόχρονη παραβίωση υποστήριξαν αυτή την γενική παρατήρηση. Για παράδειγμα, ο Ruckh et al. αναφέρουν ότι η ανάρρωση από πειραματικά προκαλούμενη απομυελίνωση των νευρώνων είναι εντονότερη σε ηλικιωμένα ποντίκια που εκτίθενται σε  νεαρό συστηματικό  περιβάλλον. Ο Salpeter et al. έδειξαν ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία έκπτωση της διαφοροποίησης των παγκρεατικών β- κυττάρων μπορεί να είναι αναστρέψιμη σε ετερόχρονη παραβίωση. Τελικά, ο Loffredo et al. με παρόμοια τεχνική αναγνώρισαν  τον αναπτυξιακό παράγοντα διαφοροποίησης–β, GDF11 ως κυκλοφορούντα παράγοντα στα νεαρά ποντίκια , οποίος ελαττώνει την σχετιζόμενη με την ηλικία καρδιακή ανεπάρκεια στα ηλικιωμένα ποντίκια. Δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις έδειξαν ότι η συστηματική παρουσία του GDF11 σε ηλικιωμένα ποντίκια μπορεί μερικώς να αναστρέψει την σχετιζόμενη με την ηλικία μυϊκή ατροφία, να αυξήσει την εγκεφαλοαγγειακή διαφοροποίηση και να προάγει την νευρογένεση στην υποκοιλιακή χώρα. Φαίνεται πως υπάρχουν ακόμα αρκετοί αναγεννητικοί εγκεφαλικοί παράγοντες (και μηχανισμοί) να αναγνωριστούν.

Οι Villeda et al. έδωσαν αποδείξεις για την παρουσία ενός ή περισσοτέρων κυκλοφορούντων παραγόντων σε νεαρά ποντίκια που μπορούν να αναγεννούν τα ελλείμματα των συνάψεων και των γνωστικών λειτουργιών στα ηλικιωμένα ποντίκια.

Ωστόσο, όπως με πολλές  μελέτες  τέτοιου είδους, μείναμε με περισσότερα ερωτήματα από ότι απαντήσεις. Τι είναι αυτός ή αυτοί  οι αναγεννητικοί  παράγοντες;  Που παράγονται, πώς ρυθμίζονται  και πως ακριβώς ενεργούν; Οι επιδράσεις στις συνάψεις περιορίζονται σε μικρή περιοχή του εγκεφάλου; Πόσο αυτοί οι παράγοντες είναι υπαρκτοί μεταξύ των ειδών; Είναι επίσης πιθανό να υπάρχουν ανασταλτικοί παράγοντες στα ηλικιωμένα ποντίκια και ίσως να υπάρχει μια ισορροπία ευεργετικών και επιβλαβών παραγόντων που συμβαίνει με την αύξηση της ηλικίας. Επίσης, όσον αφορά την ανάπτυξη θεραπειών, θα μπορούσε το πλάσμα νέων ανθρώπων δοτών να αναγεννήσει τους εγκεφάλους ηλικιωμένων δεκτών; Ενδεχομένως, η ταυτοποίηση αυτού ή αυτών των αναγεννητικών παραγόντων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την δημιουργία νέων φαρμάκων για την θεραπεία της έκπτωσης των γνωστικών λειτουργιών λόγω της ηλικίας ή στη νόσο Αλτσχάιμερ. Το εντυπωσιακό είναι η πιθανότητα  ότι πολλές επιβλαβείς συνέπειες της εγκεφαλικής γήρανσης μπορεί να είναι αναστρέψιμες  και ικανοποιητικά  θεραπεύσιμες με μια εξ ολοκλήρου νέα κλάση φαρμάκων.

Steven M Paul & Kiran Reddy , “Young blood rejuvenates old brains”  Nature Medicine 20, 582-583(2014)

http://www.nature.com/nm/journal/v20/n6/full/nm.3597.html

Απόδοση- Επιμέλεια κειμένου:

Γαλάτεια Γουρνιεζάκη, Ιατρός Βιοπαθολόγος

Επιστημονική Συνεργάτης Medisyn-Iatrica