Η Πολλαπλή Σκλήρυνση ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας (MS) αποτελεί την κύρια αιτία αναπηρίας νευρολογικής αρχής σε νέους ενήλικες και μία από τις συχνότερες νευροεκφυλιστικές παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος προσβάλλοντας το 0.05-0.15% των ατόμων Ινδοευρωπαϊκής (Καυκασίας) φυλής μας.
Η Πολλαπλή Σκλήρυνση ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας (MS) αποτελεί την κύρια αιτία αναπηρίας νευρολογικής αρχής σε νέους ενήλικες και μία από τις συχνότερες νευροεκφυλιστικές παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος προσβάλλοντας το 0.05-0.15% των ατόμων Ινδοευρωπαϊκής (Καυκασίας) φυλής μας.
Χαρακτηρίζεται παθολογοανατομικώς από τις απομυελινωτικές πλάκες που εμφανίζουν τοπογραφική διασπορά στο ΚΝΣ.
Οι απομυελινωτικές πλάκες είναι οι περιοχές (εστίες) καταστροφής της μυελίνης και διακρίνονται σε ενεργείς και χρόνιες. Οι πρώτες χαρακτηρίζονται από την εκτεταμένη περιαγγειακή φλεγμονώδη διήθηση από Τ λεμφοκύτταρα και μακροφάγα και περιέχουν προϊόντα αποδόμησης των πρωτεϊνών της μυελίνης (του περιβλήματος των νευραξόνων). Οι χρόνιες, ανενεργείς πλάκες είναι οι καλώς αφορισμένες, πτωχές σε κύτταρα, περιοχές του ΚΝΣ, όπου παρατηρείται απώλεια της μυελίνης, ελάττωση της πυκνότητας των αξόνων, γλοίωση και άλλοτε άλλου βαθμού φλεγμονώδης αντίδραση.
Στα αρχικά στάδια η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπές ή ώσεις (relapses or attacks), δηλαδή επεισόδια εμφάνισης νέων νευρολογικών συμπτωμάτων, τα οποία δεν σχετίζονται με πυρετό ή λοίμωξη και τα οποία συνοδεύονται από νέα αντικειμενικά νευρολογικά σημεία κατά την κλινική εξέταση. Ως ώση επίσης μπορεί να χαρακτηριστεί η σημαντικού βαθμού επιδείνωση προϋπαρχόντων συμπτωμάτων και σημείων, η οποία διαρκεί άνω της μίας εβδομάδος. Οι υποτροπές θεωρούνται πως οφείλονται σε φλεγμονώδη απομυελίνωση των αξόνων και σε συνακόλουθη ελάττωση ή διακοπή της αγωγής της νευρικής αγωγής. Ως ύφεση (remission) ορίζονται η αναστροφή των νευρολογικών συμπτωμάτων και σημείων που εμφανίστηκαν στις υποτροπές και οφείλεται σε υποχώρηση της φλεγμονής και μερική επαναμυελίνωση. Σε προηγμένα στάδια όμως η συμπτωματολογία παραμένει λόγω μη αναστρέψιμης αξονικής βλάβης και γλοίωσης.
Θεραπευτικές Προσεγγίσεις
Αν και η ακριβής αιτιολογία της νόσου παραμένει ασαφής, γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες σε συνέργεια με μηχανισμούς χυμικής και κυτταρικής ανοσίας φαίνεται να συμβάλλουν στην παθογένεση. Κατά συνέπεια οι θεραπευτικές προσεγγίσεις στοχεύουν στην τροποποίηση των ανοσοβιολογικών μηχανισμών.
Κλασικές θεραπείες
Θεραπεία εκλογής των υποτροπών είναι τα κορτικοστεροειδή ενδοφλεβίως, τα οποία επιταχύνουν την επίτευξη υφέσεως. Όμως η χρόνια χρήση κορτιζόνης, ειδικά όταν χορηγείται από το στόμα, δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την εξέλιξη της νόσου. Υπάρχουν πρόσφατες ενδείξεις πως η ανά τακτά διαστήματα χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην καθυστέρηση εξέλιξης της αναπηρίας και της ατροφίας του εγκεφάλου.
Η χρόνια χορήγηση ιντερφερόνης β-1α, ιντερφερόνης β-1β ή glatiramer acetate σε ασθενείς με την υποτροπιάζουσα μορφή (RRMS) έχει αποδειχθεί πως ελαττώνει των αριθμό υποτροπών σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, καθώς και τον αριθμό των νέων πλακών στην MRI εγκεφάλου. Επίσης η χορήγηση ιντερφερόνης β (1a ή 1b) ή glatiramer acetate σε ασθενείς με μονοσυμπτωματική μορφή της νόσου (clinically isolated syndrome, CIS) και ευρήματα στην MRI εγκεφάλου ενδεικτικά απομυελίνωσης καθυστερεί την εξέλιξη στην κλινικά βεβαία μορφή (CDMS). Αντιθέτως στις περισσότερες μελέτες για τη δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή (SPMS) η χορήγηση ιντερφερόνης δεν αποδείχθηκε αποτελεσματική στην καθυστέρηση της αναπηρίας. Η μηνιαία χορήγηση ενδοφλεβίως γ-σφαιρίνης σε ασθενείς με RRMS ελάττωσε τον αριθμό των υποτροπών, όμως οι μελέτες είχαν σοβαρά μεθοδολογικά προβλήματα , τα οποία εξασθενούν την ανωτέρω διαπίστωση. Αν και η χορήγηση μιτοξαντρόνης σχετίζεται με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (καρδιοτοξικότητα, λευκοπενία, κίνδυνος ανάπτυξης λευχαιμίας), φαίνεται όμως να είναι αποτελεσματική στους ασθενείς που επιδεινώνονται σχετικά ταχέως και εξακολουθούν να εμφανίζουν συχνές υποτροπές (aggressive transitional MS). Είναι άγνωστο όμως κατά πόσον όλες οι ανωτέρω θεραπείες επηρεάζουν τελικά την φυσική πορεία της νόσου.
Νεότερες θεραπευτικές εφαρμογές
Το natalizumab, ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ενάντια στην α4-integrin (=μόριο συνάφειας), έδειξε διπλάσια σχεδόν αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τις ιντερφερόνες, γεγονός που οδήγησε στην πρόσφατη έγκρισή του στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ ως θεραπεία εκλογής της ραγδαίως επιδεινούμενης σκλήρυνσης κατά πλάκας. To natalizumab εμποδίζει την είσοδο των Τ αυτοαντιδρώντων κυττάρων στο ΚΝΣ. Ωστόσο, η θεραπεία με αυτό συνδέεται με επανενεργοποίηση του ιού JC και την ανάπτυξη της δυνητικώς θανατηφόρας προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML). Η συχνότητα εμφάνισης της PML είναι περίπου 1:1000 και αυξάνεται με τον χρόνο έκθεσης στο φάρμακο.
Προσφάτως, το από του στόματος χορηγούμενο fingolimod παρείχε σημαντικό όφελος στους ασθενείς με RRMS ελαττώνοντας τόσο τον ρυθμό υποτροπών όσο και τις νέες ή ενεργείς απομυελινωτικές εστίες στην Μαγνητική Τομογραφία εγκεφάλου (MRI). Το fingolimod είναι ένας τροποποιητής του υποδοχέα 1 της φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P) και εμποδίζει την έξοδο λεμφοκυττάρων από τους λεμφαδένες.
Η cladibrine, ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου πουρίνης με ανθεκτικότητα στο ένζυμο απαμινάση της αδενοσίνης, προκαλεί παρατεταμένη μείωση των Τ λεμφοκυττάρων (ιδίως των CD4+). Η χορήγηση δισκίων κλαδριβίνης (8-20 ημέρες ανά έτος) έδειξε σημαντική ελάττωση της κλινικής και της απεικονιστικής δραστηριότητας της νόσου.
Το alemtuzumab, ένα εξανθρωποποιημένο mAb που στοχεύει στο CD52, μία γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των Τ και Β λεμφοκυττάρων, οδηγεί στη σημαντική ελάττωση των δύο κυτταρικών σειρών. Αν και το alemtuzumab, χορηγούμενο ετησίως, αποδείχθηκε ανώτερο της ιντερφερόνης, σε σχέση με τον αριθμό υποτροπών, την εξέλιξη της αναπηρίας και τη δραστηριότητα στην μαγνητική τομογραφία, η αποτελεσματικότητά του αντισταθμίζεται από τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αυτοάνοσης νόσου (νόσου Graves, ιδιοπαθούςς θρομβοπενικής πορφύρας).
Οι αυξανόμενες ενδείξεις ότι η χυμική ανοσία συμμετέχει στην παθογένεια της MS ώθησε στη χρήση της ριτουξιμάμπης (rituximab), ενός χιμαιρικού mAb που αναστέλλει το CD20, ένα αντιγόνο επιφανείας που εκφράζεται στα προ-Β κύτταρα και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Μία πρόσφατη μελέτη επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στην RRMS χωρίς σημαντικές αρνητικές επιδράσεις ή ευκαιριακές λοιμώξεις. Ωστόσο, οι αναφορές για συχνή εμφάνιση PML σε ασθενείς με λεμφοϋπερπλαστικές ή άλλες αυτοάνοσες διαταραχές που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη προκαλεί αυξανόμενη ανησυχία για την ασφάλειά του.
Επίσης πρόσφατα το daclizumab, ένα ανθρωποποιημένο mAb που συνδέεται με τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2 (IL-2, CD25), δοκιμάστηκε σε ασθενείς με RRMS είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ιντερφερόνη-β και έδειξε όφελος σε κλινικές και απεικονιστικές παραμέτρους. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης του δεν έχει διευκρινιστεί, πιθανολογείται πως επάγει την αυξημένη δραστηριότητα των ανοσορυθμιστικών φυσικών κυττάρων δολοφόνων (natural killer CD56).
Τέλος, βρίσκονται σε εξέλιξη-με ελπιδοφόρα έως τώρα αποτελέσματα- κλινικές δοκιμές με τρεις από του στόματος ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες την τεριφλουνομίδη (Teriflunomide), την λακινιμόδη (laquinimod) και το διμεθυλο-φουμαρικό (BG00012).
Συμπερασματικά, η διελεύκανση του παθογενετικού μηχανισμού πρόκλησης της απομυελινωτικής βλάβης, της πρώιμης προσβολής των αξόνων και της αποτυχίας της επαναμυελίνωσης αποτελούν τους κύριους άξονες της έρευνας στο χώρο της MS. Πρόσφατες μελέτες που δείχνουν πως διαφορετικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στη αιτιοπαθογένεια της MS, πιθανολογούν πως ίσως υπάρχουν υποομάδες ασθενών οι οποίοι παρά την παρόμοια κλινική εμφάνιση έχουν διαφορετικό αιτιολογικό υπόβαθρο. Η ανάπτυξη νέων αποτελεσματικών θεραπειών θα βασιστεί στην κατανόηση του/των μηχανισμών της νόσου και πιθανότατα στο συνδυασμό θεραπευτικών παρεμβάσεων στις ποικίλες φάσεις αυτών των μηχανισμών. Η πρόσφατη εντυπωσιακή πρόοδος στους τομείς της ανοσοβιολογίας και γενετικής πιστεύεται πως σύντομα θα δώσει καρπούς στην αντιμετώπιση της καταστροφικής αυτής νόσου.
ΠΗΓΗ:iatrikostypos.com